肝癌治疗药物的研究介绍

　　肝癌治疗药物研究进展

　　1、肝癌流行病学

　　肝癌亦称肝细胞癌，它是全球第三常见类型肿瘤，年致死者数超过62万人。至于肝癌发生原因，最近发表的一项由美国M. D. An-derson癌症中心完成的对其本中心收治患者的调查指出，24%肝癌源于丙型肝炎病毒感染，近10%源于乙型肝炎病毒感染，约41%和每日酗酒有关，另25%诱因不明。M. D. Anderson癌症中心的报告强调，至少50～60%的肝癌患者存在临床可以诊断的肝硬变现象。正因为此，尽管欧美国家现在肝癌发病率仍然不高，肝癌依其患者数计多属罕见病之列，但由于这些国家目前丙型肝炎流行率逐渐上升，而丙型肝炎及其所致肝硬变又是已知最主要的肝癌风险因子之一，故现已有欧美学者大声疾呼，今后5年欧美国家肝癌发病率会有实质性的提高。

　　与欧美国家相比，东南亚和次撒哈拉地区、包括我国和日本因乙型和丙型肝炎高度流行，肝癌发病率位居世界首列，年死于此疾患者数几占全球总死亡人数的50%左右。我国某些区域尚有嗜好烈酒风俗，加之有些地区就食(霉变谷物中含有强力肝癌致病物质黄曲毒霉素)和饮水不太卫生，所以预期国内肝癌发病率还将有所上升。有关统计报告表明，我国肝癌发病率较西方国家高10倍以上，关注并重视肝癌治疗药物研究进展对我国尤具十分现实和重要的社会和临床意义。

　　2、肝癌治疗现状

　　肝癌治疗是目前医药领域需予面对的强力挑战之一。由于肝癌发生时肝脏已经受到严重损害，故致具体治疗选择受到很大制约。现今肝癌治疗仍以手术切除为主，然从临床实践来看，包括进行术前化、放疗后能够施行完全肝癌切除手术患者比例不到肝癌总例数的10%。其余90%肝癌患者虽可接受放疗、包括射频或酒精消融及给予阿霉素(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、顺铂(cisplatin)、α-干扰素(interferon alfa)等进行系统或肝动脉输注或栓塞化学疗法，然这些疗法不仅毒性严重，且通常也无明显疾病缓解或延命效果。肝癌迄今尚还处于一种严重缺乏有效治疗药物的尴尬境地，而实际上美国食品与药品管理局(FDA)和欧盟各国确亦没有正式批准过一个药物用于临床治疗肝癌。正由于肝癌缺乏有效控制方法，肝癌患者的预后极差。除可切除小型肝癌患者的5年存活率达到80～90%外，不能手术肝癌患者自症状发作后的平均存活时间只有3～4个月，而发展中国家全部肝癌病例的平均5年存活率仅为5%左右。

　　3、肝癌治疗药物市场趋势

　　肝癌治疗药物远未满足临床需求的事实同时也蕴含着此一市场的潜在巨大价值。为此，现在已有不少制药公司正在开发一些肝癌治疗药物，后者虽仍无治愈作用，然若它们最终能在临床上显现具有提高患者存活时间、甚或只有改善患者生活质量益处亦能获得商业成功。在这方面，Eli Lilly公司的吉西他宾(gemcitabine)业已成为一种商业开发成功模式。吉西他宾于1996年首次上市，用于治疗至今仍同样缺医少药的晚期胰腺癌。但吉西他宾治疗胰腺癌事实上并无存活率益处，其真正的市场卖点在于能够改善患者的生活质量、包括疼痛表现等关键指标。凭借这一特性，吉西他宾现已被用作进行性胰腺癌标准治疗药物，而其用于此适应症产生的世界销售额也自1996年时的0.64亿美元升至2002年时的3.90亿美元。目今肝癌治疗药物现状及其市场与当初胰腺癌情况颇为相似，所以Datamonitor公司最近已经指出，如在2005年前后出现正式获准肝癌治疗药物，其市场就将从2002年时的0.70亿美元猛增到2010年时的2.86亿美元以上，而最有可能率先上市的药物则有美国Eximias制药公司的诺拉曲特(nolatrexed dihydrochloride/Thymitaq)和美国Tularik有限公司的T-67等。

　　4、诺拉曲特研究进展

　　4.1 基本信息

　　诺拉曲特是目今唯一一个处于Ⅲ期临床研究阶段、因而最有希望首先获得批准的肝癌治疗药物。诺拉曲特原由美国Agouron公司设计和开发，后者一度曾与Roche公司合作进行用于肝癌和头颈部肿瘤等的Ⅱ/Ⅲ试验。但后来Roche公司因故退出合作，而Agouron公司又财力有限，这才于1999年1月将诺拉曲特用于治疗肿瘤适应症的全球权益转让给了Eximias制药公司。现Eximias制药公司正在世界范围内全力积极开发诺拉曲特，其中用于治疗结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和头颈部肿瘤研究已在美国、英国、加拿大、意大利和南非等国进入Ⅱ期试验，用于肝癌治疗则处于Ⅲ期研究阶段。Exi-mias制药公司已将肝癌列为诺拉曲特的首要欲获适应症，且诺拉曲特用于治疗不能切除肝癌用途也已在2002年5月获得了FDA的“快通道审批”资格。另，2001年11月，诺拉曲特用于肝癌治疗适应症还曾获得了FDA授予的“孤稀药物”地位。

　　4.2 结构特性

　　诺拉曲特属胸苷酸合成酶抑制剂，其化学名为2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)-4(1H)-喹唑啉酮二盐酸盐，结构如下

　　胸苷酸合成酶因为体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶的之一。诺拉曲特是应用胸苷酸合成酶三维图象知识即X-射线晶体学及计算机辅助有效药物设计技术得到的一个小分子喹唑啉衍生物，其结构本身被设计可在胸苷酸合成酶中占有最大空间并能与胸苷酸合成酶的两个叶酸位置结合。诺拉曲特为水溶性物质，口服给药亦能迅速且几近完全地吸收。诺拉曲特呈亲脂性，这使其能够通过被动扩散进入细胞而不需某种细胞膜转运载体蛋白的帮助。由于载体蛋白转运过程受阻是肿瘤细胞耐药性发展机制之一，所以诺拉曲特可以被动扩散方式进入细胞具有重要临床含义，后者包括对耐药肿瘤潜在有效和不易发展耐药性潜力。诺拉曲特没有谷氨酸侧链，故它在细胞内不会发生聚谷氨酸化，而此有助于减少与这一代谢步骤相关的长期毒性。诺拉曲特已经体内、外研究证实是一强力直接胸苷酸合成酶抑制剂。

　　4.3 早期研究

　　在体内、外研究提示延长药物暴露可以提高活性之后，诺拉曲特给药方案已被确定为连续5天静脉输注。在此使用方法下，Ⅰ期试验经对32例患者每日给药96～1040mg/m2，结果发现诺拉曲特的最大耐受剂量是904mg/m2/日，剂量限制毒性为中性白细胞减少并伴临床显著血小板减少和粘膜炎。试验观察到用药期间胸苷酸合成酶可被持续抑制并致产生抗增殖、抗肿瘤活性，而其血液学毒性则与药物剂量及其血浆浓度密切相关。依据上述数据，诺拉曲特Ⅱ期试验给药方案被推荐为连续5天静脉输注800mg/m2/日。以该推荐方案进行Ⅱ期试验，临床已见诺拉曲特对头颈部鳞癌、肝癌、结肠直肠癌和胰腺癌等具有客观抗肿瘤响应，现有关后续研究仍在继续进行之中。

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